为什么老年痴呆的防治要从肠道开始？

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，是一种老年人中常见的中枢神经系统退行性疾病，是痴呆症中最常见的一种形式，占所有痴呆的60%-80%。老年痴呆的主要临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等经精神症状，目前难以治愈，导致患者的日常活动严重受损。

据估计，2010 年全世界大约有3600万痴呆症患者，预计今后每20 年将增加1 倍，2030 年将达到约6600万，2050 年将达到1.15亿。随着世界人口老龄化增加，老年痴呆的发病率逐年上升，严重危害老年人的身心健康和生活质量，给患者造成深重的痛苦，也给家庭和社会带来沉重的负担。我国人口老龄化问题也非常严重，2010年全国人口普查数据表明，老年人口约占我国总人口的10%以上，按照目前的发病率推测，到2050年我国将有800-1200万老年痴呆患者。在老龄化日趋显著的情况下，老年痴呆已成为严重的社会公共卫生问题，其高发病率和高致残率已经成为影响人类健康的重大疾患，这也引起政府和医学界的普遍关注，成为当前神经科学研究领域的热点和难点。

老年痴呆发病的β-淀粉样蛋白假说

老年痴呆的病理学表现主要包括：神经细胞外β-淀粉样蛋白聚集形成的斑块，称为老年斑；神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。长期以来，这种神经元细胞内外的异常也被认为是导致老年痴呆的病因。

β-淀粉样蛋白的神经毒性主要包括破坏细胞内的钙离子稳态，促进自由基的形成，降低钾离子通道功能，增强促炎细胞因子引起的炎症反应等等。所以，人们认为正是这些堆积在大脑神经元周围的β-淀粉样蛋白，最终形成了黏性斑块，杀伤了细胞，损害了突触，抹掉了记忆，削弱的认知能力。

β-淀粉样蛋白靶向药物效果不尽如人意

基于β-淀粉样蛋白假说，研究人员认为如果以β-淀粉样蛋白为靶点进行治疗，应该可以很好地改善老年痴呆患者的记忆。最近三十多年来，临床上大部分治疗老年痴呆的药物也确实都是基于β-淀粉样蛋白而设计开发的。据统计，仅在1998年到2015年之间，各大药企共推出了123种治疗老年痴呆的药物，仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然后，无一例外，这123种药物没有一种能够治愈老年痴呆，甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得了FDA批准的治疗方案，也仅仅起到缓解部分症状的作用。

一直以来，辉瑞和强生公司的Bapineuzumab被业界寄予厚望，2014年它们的失败，在业界引起了极大的震动。人们开始对“β-淀粉样蛋白理论”的信心开始动摇。仔细对比靶向β-淀粉样蛋白的药物的临床试验发现，虽然大部分药物都可以成功的减少大脑中的β-淀粉样蛋白，但是几乎没有一款药物可以延缓阿尔茨海默病的发病进程。

难道我们错怪β-淀粉样蛋白啦？

β-淀粉样蛋白可能是来“救火的”，不是来“放火的”？

所有细胞，包括人类细胞、细菌细胞、原生动物细胞和古细菌细胞，都能制造出类似β-淀粉样蛋白的分子，所以它们对于生命本身一定非常重要。虽然，长期以来，人们认为β-淀粉样蛋白是导致老年痴呆的病因。21世纪的一些新的发现为老年痴呆的研究带来了新转机。

来自哈佛大学的Rudolph Tanzi和Robert Moir在这方面做了大量工作，他们注意到大脑中的淀粉样蛋白与肠道中的抗菌肽之间存在着相似性。肠道中的抗菌肽可以连接在一起并最终在病原体周围形成一个网络，固定病原体以便其被巨噬细胞和其它免疫细胞所识别。那么，淀粉样蛋白会有类似的作用吗？

令人惊讶的是，研究发现淀粉样蛋白确实在杀死微生物方面表现得和肠道抗菌肽一样好，甚至更好。淀粉样蛋白和tau蛋白可能非但不会导致痴呆，反而可能使大脑免受细菌入侵。它们所形成的网状结构是用来捕捉和杀死病原体的。因此，一种新的假说形成了，淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结不是老年痴呆的诱因，而可能仅仅是作为大脑内发生的一场细菌大战的标志。β-淀粉样蛋白可能是来“救火的”，不是来“放火的”，它扮演的似乎是“消防员”，而不是“纵火犯”的角色。

Tanzi和Moir的研究表明，淀粉样蛋白通过斑块的形成发挥抗菌肽的作用，捕获入侵的 微生物，包括细菌（比如肠道沙门氏菌）、真菌（比如白色念珠菌）、病毒（比如单纯疱疹病毒）和原生寄生虫（比如刚地弓形虫）。为了应对感染而形成的淀粉样斑块积累，可能造成斑块周围组织的附带损伤，进而导致神经炎症反应和神经退行性病变。

那么试图清除淀粉样蛋白和tau蛋白可能不仅是徒劳的，而且可能具有潜在的危险，这实际上可能是清除了一种强大的抗菌素。事实上，许多治疗老年痴呆的药物也确实显著增加了感染的风险。在淀粉样蛋白和tau蛋白捕获细菌的热情中，它们在神经元中的积累也会使它们试图保护的细胞失去功能，甚至杀死它们。它们可能就像胆固醇一样：适量对于身体是健康和必要的，但过量则可能带来危害甚至致命。

感染增加老年痴呆的风险

越来越多的研究开始关注微生物感染在衰老和老年痴呆发病中的作用，老年痴呆患者的多数病理学改变，如炎症、脑细胞萎缩、免疫异常、基因达的变化以及认知损伤都被认为与微生物感染有关。人类中枢神经系统无时无刻不受到大量外源性和内源性的微生物和病原体的威胁, 包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等。几乎所有类型的微生物都被认为与老年痴呆的易感性和发病过程有关，特别是在衰老过程中，因为随着衰老，先天免疫和生理屏障功能通常都受到损伤，使得微生物以及一些神经毒性物质更容易进入中枢神经系统，诱发炎症和损伤。

肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌、弓形虫、单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、人类巨细胞病毒等常见病原体的感染都被认为与老年痴呆的发病有关。在一项健康人群的前瞻性对比研究中，通过简易精神状态评定量表（MMSE）测量发现，身体感染这些病原体的数量与认知功能的损伤程度存在相关性。研究也发现这些病原体的血清学检测呈阳性的老年人通常也会表现出一定程度的认知功能损伤。慢性真菌感染也可以增加AD 的风险, 近年来的研究在老年痴呆患者的外周血液中发现了酵母和真菌蛋白。

健康的肠道帮助抵御感染

肠道微生物在宿主防御中发挥重要作用，能够有效地抵御外源病原微生物的感染，无菌动物更容易被感染。正常情况下，肠道微生物与宿主处于一个健康的、互惠互利的共生状态，这种共生环境会有效地抑制潜在的病原微生物的感染和大量繁殖。当这种共生环境遭到破坏时，一些潜在的病原微生物的数量会迅速增加，最终导致疾病的发生，包括自身免疫病、糖尿病、代谢综合征、肥胖以及应激诱导的神经精神疾病，如自闭症、精神分裂症等。 肠道微生物的紊乱可能增加宿主被病原微生物感染的机会，从而增加老年痴呆的发病风险，而健康的肠道菌群能够在一定程度上抵御外源病原微生物的感染，从而降低老年痴呆的发病风险。

抗感染、防痴呆，从肠道开始

致病性细菌感染大脑，可能会导致β-淀粉样蛋白的产生以对抗感染。感染越严重，β-淀粉样蛋白的产生可能越多，导致积累，从而开始损伤神经细胞，诱发炎症。要减少β-淀粉样蛋白的积累，或许可以从减少脑部感染开始，这需要一个健康的肠道。

第一、上个月，《科学》杂志报道，研究人员在观察人类脑组织切片的高分辨率图像时，发现了细菌的迹象。当对这些细菌的遗传物质进行测序时，他们发现大多数微生物来自于一群通常存在于人体肠道中的细菌。目前，我们还并不清楚这些细菌是如何进入大脑的。不管怎样，既然在健康和疾病的情况下都可以在大脑中发现来自肠道的细菌，那么意味着当肠道菌群不健康，肠道致病性细菌较多时，那么进入大脑的致病性细菌也可能随之增多。因此，保证健康的肠道和肠道菌群可能是减少进入大脑的致病菌的途径之一。

第二、肠道致病菌增多，肠道菌群失衡导致的肠漏（肠道通透性增加）和脑漏（血脑屏障通透性增加）也是导致肠道致病性细菌进入大脑的可能途径之一。维持健康的肠道，保证肠道屏障和血脑屏障的完整性，也可以减少进入大脑的病原菌。

第三、健康的肠道本身能够有效地抵御外源病原微生物的感染。

在各种以β-淀粉样蛋白为靶点的药物临床试验接二连三失败的情况下，以肠道菌群为靶点的一些治疗尝试取得了一些可喜的成绩。2016年，来自伊斯兰阿萨德大学等机构的研究人员通过研究首次发现，益生菌能够改善人类大脑的认知功能，在其临床试验中，科学家们通过研究发现，在为期12周的研究中，每日单一剂量的乳酸菌和双歧杆菌能够明显改善老年痴呆患者在简易精神状态评定量表（MMSE）中的评分情况。动物研究也发现，口服益生菌可以改变老年痴呆小鼠的肠道菌群构成及其代谢产物的产生，对炎性细胞因子的产生和胃肠肽类激素的浓度产生积极的影响，恢复泛素-蛋白酶体系统活性和激活自体吞噬作用，进而减少β-淀粉样单胞的积累，改善老年痴呆小鼠的认知功能。

蛋白质异常积累也是其它脑部疾病的特征，包括帕金森病、路易体痴呆和亨廷顿病等等。解开这一秘密可能将为所有这些顽固性脑部疾病的治疗或治愈提供新途径。通过个性化的饮食定制调节肠道健康将成为治疗脑部疾病的新方向。

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